Senaatintorin kulmalla sijaitseva kauppias Johan Sederholmin talo on vanhin Helsingin kantakaupungin rakennus. Vuonna 1757 valmistunut kivitalo oli aikoinaan Helsingin edustavin yksityistalo. Sen suunnitteli todennäköisesti saksalaissyntyinen muurarimestari Samuel Berner. Talon rakentaminen kertoo Helsingin alkavasta vaurastumisesta 1700-luvun puolivälissä, kun Suomenlinnan merilinnoitusta alettiin rakentaa. Talon alakerrassa oli liiketiloja ja yläkerrassa asunto. Holvattuja kellareita käytettiin varastoina. Sederholmin jälkeläiset omistivat kiinteistön vuoteen 1822. Heidän jälkeensä kiinteistöllä oli useita omistajia.

Arkkitehti Konstantin Kiseleff osti sen 1865 ja laati korjaussuunnitelman, jonka mukaan 1866 ikkunat suurennettiin ja yläkerran ikkunoiden alle laitettiin balusterit ja kadun puoleisille julkisivuille avattiin kolme ovea. Talossa toimi 1850- ja 60-luvulla mm. tupakkatehdas, tyttökoulu, ravintoloita ja leipomo. Katutasossa oli useita pieniä myymälöitä. Talossa asui myös vuokralaisia. Kiseleffin suku omisti kiinteistön vuoteen 1912. Helsingin kaupungin sai kiinteistön 1949 ja rakennus muutettiin raastuvanoikeuden käyttöön. Kun raastuvanoikeus muutti pois 1985, rakennus luovutettiin kaupunginmuseolle.

Sederholmin talo korjattiin museoksi ulkoasua ja sisätiloja muuttamatta. Julkisivujen ulkonäkö on lähes alkuperäinen ikkunoita lukuun ottamatta. Sisätiloissa oli tehty 1866-1950 muutoksia, jotka jätettiin ennalleen. Toiseen kerrokseen lavastettiin yksi 1700-luvun rokokoo-huone. Museo avattiin 1995.